Um gene é a unidade física e funcional básica da hereditariedade e é composto por ácido desoxirribonucleico (ADN). O Projeto Genoma Humano estimou que os seres humanos têm entre 20.000 a 25.000 genes, constituídos por 30 milhões de códigos de ADN. Os nossos genes são responsáveis por funções específicas do normal funcionamento do corpo.^1,2

Uma doença genética é causada por uma mutação no ácido desoxirribonucleico (ADN) de uma pessoa, muitas vezes herdada ou, em casos raros, ocorrendo espontaneamente. Uma mutação é, no fundo, uma alteração na sequência da composição do genoma (material genético constituído pelo ADN). Como os genes, constituidos por segmentos de ADN, desempenham um papel essencial na determinação da função de cada uma das células no nosso corpo, como por exemplo, a produção de proteínas essenciais, sempre que algo nos genes se altera, pode provocar uma modificação capaz de causar doenças genéticas, algumas das quais incapacitantes e potencialmente fatais.³

Factos das doenças genéticas ⁴

Os doentes que vivem com doenças genéticas raras têm opções de tratamento limitadas.

Estamos a viver numa época sem precedentes no que respeita a inovação tecnológica na medicina moderna, com a comunidade científica a trabalhar para desenvolver novos medicamentos e obter tratamentos cada vez mais eficazes para as várias doenças. A terapia genética constitui uma nova abordagem, verdadeiramente transformadora, ao tratamento, através da qual um gene funcional é transferido para o órgão-alvo do organismo com o objetivo de produzir uma proteína em falta ou que não funciona devido à mutação do gene. Ao utilizar genes como medicamentos, é possível visar a causa subjacente de uma doença ao nível celular, potencialmente com apenas uma dose.^5-7

Na terapia genética in vivo, o gene funcional já dentro do vetor é administrado ao doente através de uma perfusão. Após o vetor transferir o gene funcional para o órgão-alvo, este dará instruções às células transduzidas para se produzir a proteína em falta ou não funcional. Na terapia genética ex vivo, as células do doente são removidas e expostas ao gene funcional fora do corpo e, em seguida, as células já transduzidas voltam a ser administradas e inseridas no orgão-alvo, já com o gene funcional integrado. ^8-10
Compreende-se por transdução o processo pelo qual há introdução de ADN numa célula. Neste caso células transduzidas são aquelas células do nosso corpo que já receberam o ADN funcional da terapia genética.

Na edição genética são utilizadas nucleases (enzimas) que vão 'cortar' o nosso ADN (ácido desoxirribonucleico) em locais específicos para permitir a remoção de uma secção de ADN defeituosa ou a introdução de uma secção de ADN funcional. Esta abordagem remove ou modifica permanentemente um gene ou adiciona um gene funcional ao ADN das células do doente.^11,12

Sim, um exemplo de outra abordagem utiliza a tecnologia do ácido ribonucleico de integração (ARNi) para alterar a expressão de um gene, visando o produto da transcrição (ARN) do ácido desoxirribonucleico (ADN), isto é, vai regular ou inibir um gene, não permitindo, por exemplo, que um gene danificado inicie a produção de uma determinada molécula. Esta abordagem "silencia" em maior ou menor grau o gene disfuncional atribuído à doença genética.¹³

> A Epigenética é a área da ciência que estuda as modificações do genoma que não envolvem alterações na sequência de ADN.19 As terapias epigenéticas tem por base um conjunto de moléculas que revestem e se ligam ao ADN de forma a torná-lo mais ou menos ativo, mas sem afetar a sequência de ADN. Estas abordagens epigenéticas alteram a forma como um gene é expresso sem alterar permanentemente o código genético de uma célula¹⁴

> As modificações epigenéticas envolvem alterações de histonas ou metilação de ADN.¹⁵ A metilação consiste na adição de uma molécula de metido (CH3) na cadeia de ADN, levando ao recrutamento de proteínas que irão impedir a expressão genética. Por sua vez, as histonas são um completo de 8 proteínas que mantêm a cadeia de ADN compactada. A sua alteração pode tornar o ADN acessível à expressão genética. 

A terapia genética visa lidar com o gene não funcional e proporcionar um benefício de tratamento a longo prazo com, potencialmente, apenas uma dose.^5,6
No entanto, embora a terapia genética seja promissora para pessoas com doenças genéticas, não será uma solução adequada para todos os doentes. À medida que a investigação e avaliação destas terapias continua, vão sendo descobertos mais potenciais riscos e benefícios da sua utilização.³

POTENCIAIS BENEFÍCIOS^5,6

A elegibilidade para tratamentos de terapia genética será determinada por vários critérios, incluindo uma análise ao sangue para determinar a presença de anticorpos do vetor personalizado. Os fatores que podem tornar alguém não elegível para, no futuro, receber tratamento de terapia genética incluem doentes com anticorpos preexistentes que neutralizariam o tratamento, doentes que já receberam terapia genética e desenvolveram esses anticorpos, e para pessoas com certas doenças, ou a idade do doente no momento do tratamento.

No caso particular da utilização de vírus adenoassociados (AAV), alguns doentes podem ter estado previamente expostos ao AAV e ter desenvolvido anticorpos para este vírus. Esses doentes podem desenvolver uma resposta imunitária imediatamente após o tratamento, em que o corpo neutraliza a função do gene funcional ou terapêutico.⁷ Se forem detetadas precocemente, os dados existentes mostram que estas respostas podem ser potencialmente tratadas, podendo assim tentar-se estabilizar o funcionamento do gene.¹⁶

POTENCIAIS DESAFIOS⁷

> A duração da resposta ao tratamento é atualmente desconhecida
> A doença genética continua a poder ser transmitida aos filhos
> Alguns doentes terão anticorpos (defesa do organismo sempre que um corpo “estranho” é administrado) que podem afetar a elegibilidade para opções de tratamento de terapia genética
> Incapacidade de administrar outro tratamento de terapia genética devido a uma reação imunitária
> Resposta imunitária depois do tratamento que pode causar perda de alguns ou todos os efeitos do tratamento

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA^5,7

> O tratamento, a sua eficácia e a segurança terão de ser cuidadosamente definidos e o efeito do tratamento a longo prazo deverá ser monitorizado ao longo do tempo para determinar a sua durabilidade
> Os potenciais efeitos secundários irão variar consoante o tratamento específico que está a ser testado

Estão atualmente a decorrer ensaios clínicos para responder a várias questões, incluindo a duração de uma terapia genética específica.¹⁷ Dito isto, a evidência até à data indica que a terapia genética tem potencial para aumentar ou restaurar a função em tecidos ou células afetadas durante um período longo e poderá permitir que um doente viva com a sua doença sem necessidade de tratamentos crónicos.^5,7

¹ U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. What is a gene?https://medlineplus.gov/genetics/understanding/basics/gene/ (acedido em outubro 2020)

² National Human Genome Research Institute. What is the Human Genome Project?
https://www.genome.gov/human-genome-project/What (acedido em outubro 2020)

³ U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. Genetic Disordershttps://medlineplus.gov/geneticdisorders.html (acedido em outubro 2020)

⁴ Global Genes. RARE
https://globalgenes.org/rare-facts/ (acedido em outubro 2020)

⁵ U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. What is gene therapy?https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/genetherapy/ (acedido em fevereiro 2020)

⁶ U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. How does gene therapy work?https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/procedures/ (acedido em fevereiro 2020)

⁷ Your Genome. Facts: What is gene therapy?
https://www.yourgenome.org/facts/what-is-gene-therapy/ 

⁸ Kumar SR, et al. Mol Ther Methods Clin Dev 2016;3:16034.

⁹ High KA, Roncaralo MG. N Engl J Med 2019;381:455–64

¹⁰ Gowing G, Svendsen S, Svendsen CS. Prog Brain Res. 2017;230:99-132.

¹¹ Cox DBT, et al. Nat Med 2015;21(2):121–31

¹² Waryah C, Moses C, Arooj M, Blancafort P. Methods Mol Biol. 2018;1767.19-63.

¹³ UMass Medical School RNA Therapeutics Institute. How RNAi works.
https://www.umassmed.edu/rti/biology/how-rnai-works/. (acedido em outubro 2020)

¹⁴ Lomberk GA, et al. Epigenomics 2016;8:831–42.

¹⁵ Cheng X. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014;6:1–23.

¹⁶ Arruda VR, Favaro P, Finn JD. Mol Ther. 2009;17(9):1492–1503.

¹⁷ Mingozzi F, High KA. Blood. 2013;122(1):23-36.

¹⁸ Payne J. Antibody and antigen tests. Patient Platform Limited Web site.
https://patient.info/health/antibody-and-antigen-tests.  November 27, 2015. (acedido em outubro 2020)

¹⁹ C.-t. Wu, J. R. Morris. Science. 2001; 293 (5532): 1103-5