Mais de 80% das doenças raras são de origem genética.1 Na Pfizer estamos a olhar para o futuro e a explorar uma abordagem transformadora para melhorar potencialmente, através da terapia genética, a vida de pessoas com doenças genéticas.
A Pfizer está focada na terapia genética de Vírus AdenoAssociado recombinante (rAAV).
Esta abordagem funciona visando o gene em falta ou não funcional no ácido desoxirribonucleico (ADN) de uma pessoa, adicionando-lhe um gene funcional que, por sua vez, produz uma proteína funcional.2
A Pfizer quer fazer mais do que ajudar as pessoas a tratar as suas doenças. O nosso objetivo com a terapia genética é restaurar a função normal nos tecidos ou células afetadas, permitindo potencialmente a um doente viver com a sua doença sem necessidade de tratamentos crónicos.3,4
A Pfizer está focada atualmente em doenças que apresentam alterações num único gene, como a hemofilia A, a hemofilia B e a distrofia muscular de Duchenne (DMD).5
A Pfizer está a investigar tratamentos de terapia genética altamente especializados, potencialmente de utilização única, que usam os vetores Vírus AdenoAssociado recombinante (rAAV) para, potencialmente, administrar o tratamento aos doentes.5-11
> Os vetores servem de veículos personalizados, que podem ser administrados por via intravenosa no corpo, para inserir um gene funcional num tecido-alvo específico – como o fígado ou o músculo, por exemplo – dependendo da doença.2
> Os vetores recombinantes são cápsulas proteicas modeladas a partir de vírus, aos quais todos os componentes virais infeciosos foram removidos e nos quais foi adicionado um gene funcional.2,12
> Quando o vetor chega à célula-alvo, o gene funcional é transferido para o núcleo da célula e usado para dar instruções para produzir a proteína em falta ou não funcional.2
Isto é diferente de outras abordagens que estão a ser investigadas, como as técnicas de edição genética (por exemplo a CRISPR - agrupamento de repetições palindrómicas curtas regularmente inter-espaçadas), nas quais o gene funcional é integrado nos cromossomas de um doente.4
> Esta abordagem tem o potencial de visar diretamente as células com um tratamento consistente. É uma tecnologia que pode ser padronizada agilizando, assim, o seu fabrico e potencial distribuição.3
A Pfizer promove a investigação sobre a terapia genética como um dos próximos desenvolvimentos no fornecimento de medicamentos potencialmente transformadores a doentes que vivem com doenças genéticas. Para isso, desenvolvemos parcerias a vários níveis, desde a atribuição de bolsas para investigação, parcerias colaborativas de investigação e desenvolvimento, assim como programas de educação na área da terapia genética.
Atualmente, a Pfizer está focada em investigar e desenvolver tratamentos de terapia genética para doenças com alterações num único gene. A nossa abordagem são tratamentos de terapia genética altamente especializados, potencialmente de utilização única, que usam vetores personalizados modelados a partir de Vírus AdenoAssociado recombinante (rAAV) que são concebidos para administrar o tratamento eficazmente no tecido-alvo.
AAV significa Vírus AdenoAssociado. Os vetores baseados em AAV (Vírus AdenoAssociado) são, atualmente, os mais utilizados nos estudos da terapia genética. Apesar do AAV ser um vírus, a sua utilização na terapia genética não está associada a causar doença nos seres humanos pois é usado na sua forma recombinante, que não contém ADN viral, mas sim o gene funcional e outros elementos necessários para a função do vetor.12, 23, 24
O sucesso da terapia genética depende fortemente de veículos eficazes (vetores) para a transferência de genes. Várias características fizeram dos vetores baseados em AAV os vetores utilizados na maior parte dos estudos para a terapia genética24-31, nomeadamente:
> Falta de patogenicidade: não estão associado a doença humana conhecida23
> Replicação defeituosa: os vetores recombinantes de AAV têm as suas sequências de codificação viral removidas, mantendo apenas o ADN que permite que o gene terapêutico seja incluído dentro da cápside viral, para o vetor não se poder replicar dentro do organismo do doente.23
> Predominantemente não integrante35: o gene funcional permanece em grande parte fora do ADN cromossomático do hospedeiro (o nosso ADN) e persiste como epissomas (formas circular de ADN) no núcleo de células transduzidas.32 Compreende-se por transdução o processo pelo qual há introdução de ADN numa célula. Neste caso células transduzidas são aquelas células do nosso corpo que já receberam o ADN funcional da terapia genética.
> Capacidade de estabelecer expressão do gene funcional a longo prazo33: embora se perca com cada divisão celular, a expressão pode ser mantida em tecidos pós-mitóticos (tecidos formados por células que já se dividiram e não se dividem mais), como por exemplo o fígado34
> Podem usar-se serotipos específicos para visar órgãos específicos: as proteínas da cápside podem guiar o gene funcional para a célula-alvo/órgão-alvo26
A Pfizer está atualmente a desenvolver ensaios clínicos de terapia genética para várias doenças. Na Pfizer estamos empenhados em compreender totalmente a eficácia e a segurança destes medicamentos transformadores. O nosso desenvolvimento clínico inclui programas para hemofilia A, hemofilia B e distrofia muscular de Duchenne (DMD)5.
1 Global Genes. RARE Facts
https://globalgenes.org/rare-facts/ (acedido em outubro 2022)
2 U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. How does gene therapy work?
https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/procedures/ (acedido em outubro 2022)
3 U.S. National Library of Medicine website. MedlinePlus. What is gene therapy?
https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/genetherapy/ (acedido em outubro 2022)
4 Your Genome. Facts: What is gene therapy?
https://www.yourgenome.org/facts/what-is-gene-therapy (acedido em outubro 2022)
5 Pfizer. Product pipeline for new pharmaceutical drugs
https://www.pfizer.com/science/drug-product-pipeline (acedido em outubro 2022)
6 Clinicaltrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03061201 (acedido em fevereiro 2022)
7 Clinicaltrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03587116 (acedido em fevereiro 2022)
8 George LA, et al. N Engl J Med 2017;377:2215–2227
9 Clinicaltrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484092 (acedido em fevereiro 2022)
10 Clinicaltrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03307980 (acedido em fevereiro 2022)
11 Clinicaltrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03861273 (acedido em fevereiro 2022)
12 Thomas CE, Ehrhardt A, Kay MA. 2003;4(5):346-358.
13 Iorio A, Skinner MW, Clearfield E, et al. Haemophilia 2018;24(4):e167‐e72.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03587116 (acedido em fevereiro 2022)
14 World Federation of Hemophilia. WFH Twinning Program.
https://www.wfh.org/en/twins (acedido em outubro 2022)
15 European Haemophilia Consortium. Finance and Transparency.
https://www.ehc.eu/about-ehc/finance-and-transparency/ (acedido em fevereiro 2022)
16 Comunicado de imprensa da Pfizer (Ago 2016):
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_aims_to_become_industry_leader_in_gene_therapy_with_aquisition_of_bamboo_therapeutics_inc (acedido em junho 2022)
17 Comunicado de imprensa da Pfizer (Mar 2019):
https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2019/Pfizer-Secures-Exclusive-Option-to-Acquire-Gene-Therapy-Company-Vivet-Therapeutics/default.aspx (acedido em junho 2022)
18 Comunicado de imprensa da Pfizer (Mai 2017):
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/sangamo_therapeutics_and_pfizer_announce_collaboration_for_hemophilia_a_gene_therapy (acedido em junho 2022)
19 Comunicado de imprensa da Spark Therapeutics (Nov 2017):
https://sparktx.com/press_releases/pfizer-initiates-pivotal-phase-3-program-for-investigational-hemophilia-b-gene-therapy/ (acedido em junho 2022)
20 ISTH, A terapia genética na hemofilia, uma iniciativa educativa:
https://genetherapy.isth.org/ (acedido em junho 2022)
21 Programa de bolsas concursais da Pfizer:
https://pfe-pfizercom-d8-prod.s3.amazonaws.com/2020-05/GMG_RFPResearch_Hemophilia_2020Global_FINAL.pdf?H153DhrViw2ONBghmj1zEN12y_YY5vbm (acedido em junho 2022)
22 Konkle, B.A., et al. Haemophilia 2022, 26: 563-564
23 Mingozzi F, High KA. Blood 2013;122(1):23‐36
24 Katherine A., et al. N Engl J Med 2019; 381:455-464.
25 Wang, D., et al. Nat Rev Drug Discov 2019. 18, 358–378
26 Kumar SR, Markusic DM, Biswas M, et al. Mol Ther Methods Clin Dev 2016;3:16034.
27 Murphy SL, High KA. Br J Haematol 2008;140(5):479‐87.
28 Kay MA, Manno CS, Ragni MV, et al. Nat Genet 2000;24(3):257‐61.
29 Roth DA, Tawa NE, Jr., O'Brien JM, et al. N Engl J Med 2001;344(23):1735‐4.
30 Manno CS, Chew AJ, Hutchison S, et al. Blood 2003;101(8):2963‐72.
31 Powell JS, Ragni MV, White GC, 2nd, et al. Blood 2003;102(6):2038‐45.
32 Naso MF, et al. BioDrugs 2017;31:317–34.
33 Nathwani AC, et al. N Engl J Med 2014;137(21):1994–2004.
34 Baruteau J, et al. J Inherit Metab Dis 2017;40(4):497–517.
PP-HEM- PRT-0006
Terapia Genética
PP-UNP-PRT-0335